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北京赛车pk10:上海生科院发现肝脏p38a对糖异生的调节机制

上海生科院发现肝脏p38a对糖异生的调节机制

  1月13日,《肝脏病学杂志》(Journal of Hepatology)在线发表了中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所应浩组的最新研究成果:Hepatic p38a regulates gluconeogenesis through suppressing 北京赛车pk10 AMPK。该研究发现肝脏中的p38能通过负反馈调节TAK1来拮抗AMPK对糖异生的抑制作用,从而促进肝脏的葡萄糖输出。

  糖异生是指以非糖物质如乳酸、丙酮酸、甘油、生糖氨基酸以及三羧酸循环的中间代谢物等为前体合成葡萄糖。肝脏是糖异生的主要器官。糖异生对机体有重要意义。在饥饿情况下,糖异生可以维持血糖浓度,为脑、红细胞等高度依赖葡萄糖的器官或组织提供能量;糖异生是肝脏补充或恢复糖原储备的重要途径;糖异生作用还可消除肌肉中乳酸的积累。但是,持续、高水平的糖异生作用也是2型糖尿病出现高血糖的主要原因。

  p38有丝分裂原活化的蛋白激酶(p38 mitogen-activated protein kinasep38MAPK)是MAPK 信号通路的重要分支,广泛参与调控组织细胞炎症、应激、分化以及凋亡等生理病理过程,在生理功能的维持和各种疾病的发病中起着重要作用。在饥饿以及遗传或高脂饮食诱导肥胖的小鼠模型的肝脏中,p38都处于激活状态。已有研究报道p38参与了糖异生的调节,但是p38调节糖异生的分子机制并不清楚。

  应浩指导的博士生景艳艳和刘威等发现,肝脏中的p38活性会随着进食状态的不同而改变。通过与上海生科院生物化学与细胞生物学研究所惠利健组合作研究发现,当肝脏缺失p3北京赛车pk10开奖记录8a(肝脏中的主要亚型)或使用p38的负显性形式p38a-AF 抑制肝脏p38活性时,小鼠的血糖较正常小鼠偏低,同时肝脏中糖异生关键基因表达减少及葡萄糖输出能力下降;而当用组成型激活的p38上游激酶MKK6EE激活肝脏p38时,小鼠的血糖较正常小鼠偏高,而肝脏糖异生关键基因表达增加以及葡萄糖输出增加。机制研究发现,当肝脏缺失p38a或使用p38a-AF 抑制肝脏p38活性时,肝脏中的能量感受器AMPK活性增加,从而抑制大量消耗ATP的糖异生过程,而抑制AMPK活性可以回复因p38a缺失或p38失活导致的低血糖;进一步研究发现,在p38a缺失或p38失活的肝脏中,p38AMPK的共同上游激酶TAK1活性增加;将TAK1 北京赛车pk10开奖直播 敲减同样可以回复因p38a缺失或p38失活导致的肝糖异生下降,同时AMPK活性也恢复到正常水平。这表明,p38a通过负反馈途径抑制TAK1活性的同时,也抑制了AMPK活性。此外,抑制了糖尿病模型小鼠肝脏中的p38活性可以改善这些小鼠的高血糖症状。总之,这些发现揭示了p38在肝脏糖异生调节中的重要作用,为p38作为治疗糖尿病药物靶点提供了依据。

  该研究获得了国家科技部、国家自然科学基金委、上海生科院等的经费支持。

 

生理和病理条件下肝脏p38a对糖异生的调节 




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